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Originalmente pensou-se que eram um grupo de fármacos farmacologicamente homogéneos, mas no seu efeito mostraram diferenças clínicas, como na potência, eficácia e efeitos indesejáveis que são variáveis, de modo imprevisível, em diferentes doentes. A sua tolerância cruzada é incompleta quando se muda de um opióide para outro. Assim, levanta-se a questão de se haverá alguma racionalidade para combinar opióides para melhorar o controlo da dor.